TERAPIE TRATTAMENTI E CURE
al 6th European Rett Syndrome Conference Finlandia Settembre 2019

a cura di Enrico Tongiorgi,
Professore associato presso l'Università di Trieste

2 Dicembre 2019

A settembre si è svolta in Finlandia la 6th European Rett Syndrome Conference. Al convegno hanno partecipato le associazioni dei parenti di ventisette paesi che rappresentano nel complesso oltre seimila pazienti affette dalla sindrome di Rett. Era presente anche il Vicepresidente di Pro RETT Ricerca Michele Baruffaldi e lo vedete in una delle foto accanto al nostro poster.

L’associazione Rett Finland, che ha organizzato il convegno assieme alla Rett Syndrome Europe (RSE), ha selezionato un numero ristretto di ricercatori e medici con l’intento di avere relazioni focalizzate principalmente sullo stato dell’arte degli interventi clinici attualmente in sviluppo. A questo proposito, James Eubanks dell’Università di Toronto (Canada) ha precisato che gli interventi clinici si distinguono in terapie, trattamenti e cure. Le “Terapie” mirano a ottenere dei miglioramenti nella qualità di vita delle pazienti e delle loro famiglie attraverso per esempio fisioterapia, ippoterapia, nuoto, musico-terapia e apprendimento tramite computer. La differenza tra “Trattamenti” e “Cure”, nel caso della sindrome di Rett è piuttosto chiara: mentre i trattamenti utilizzano farmaci e integratori alimentari per ridurre alcuni sintomi (per esempio farmaci antiepilettici o farmaci per la respirazione o integratori antiossidanti), le cure mirano invece a ripristinare in parte o del tutto le funzioni del gene MeCP2 tramite terapia genica con vari approcci, oppure mediante somministrazione del MeCP2 sotto forma di proteina sintetica.

Terapie

Iniziamo con le terapie per le bambine, ragazze e adulte Rett. Nel corso del convegno sono state presentate esperienze di terapia fisica volte a rinforzare la muscolatura necessaria per sostenere la postura (in piedi e seduta), l’abilità di camminare e l’uso delle mani. In particolare, Lotan Meier della Ariel University (Israele) ha evidenziato come il terapista e le famiglie debbano partire dal presupposto che le ragazze sono in grado di percepire molto di più di quanto possono rispondere. Il primo passo della terapia fisica deve essere quindi quello di stabilire un forte rapporto emotivo con la paziente Rett prima dell’inizio dell’intervento e di mantenerlo costante durante tutta la terapia scegliendo modalità di comunicazione e oggetti graditi alla paziente, creando un ambiente che infonda un senso di serenità e sicurezza. Per raggiungere questo obiettivo familiari ed educatori possono e devono essere coinvolti, quantomeno fornendo informazioni utili sulle preferenze della paziente ed essendo a conoscenza del percorso terapeutico. Il passo successivo per il terapista è di individuare dei fattori motivanti quali musica, animali, gioco che aumentino il grado di cooperazione della paziente nell’intraprendere la terapia. Lotan Meier ha raccomandato che gli operatori, con l’aiuto dei familiari, prestino grande attenzione alle espressioni facciali delle ragazze in trattamento per stabilire se l’intervento è più o meno gradito, incoraggiando ed utilizzando nella terapia le iniziative individuali delle ragazze. Sempre tenendo presente che le reazioni emotive e fisiche possono a volta arrivare anche minuti dopo lo stimolo, in quanto le ragazze Rett hanno bisogno dei propri tempi e del rispetto dei loro momenti di assenza ma anche di ansia, paura e rifiuto o desiderio di divertimento. Infine, il terzo passo è quello di stabilire un programma di terapia fisica costante nel tempo con ripetizioni continue di esercizi semplici per minimizzare la necessità di un apprendimento fino ad arrivare ad una esecuzione spontanea degli esercizi, possibilmente con un incremento nell’intensità.

Con Pro RETT Ricerca all'Advanced Therapies Science Meeting di Berlino

Ed è proprio questo che Angelisa e io abbiamo deciso di partecipare al primo Advanced Therapies Science Meeting (www.restore-horizon.eu) che si terrà a Berlino il 25 e 26 novembre 2019. Si tratta di un meeting voluto e organizzato da eminenti esperti di ricerca di base, clinica e biotecnologica sostenuti da più di trecento rappresentanti del mondo dell’industria, delle organizzazioni non-profit e dei sostenitori dei pazienti derivanti da oltre ventisei paesi nel mondo, con lo scopo di fare il punto e scoprire gli ultimi aggiornamenti sui progressi nel campo delle Terapie Avanzate. Ci sarà data ampia possibilità anche di discutere, insieme agli altri ricercatori, di quali siano le principali sfide da affrontare e come accelerare l’inserimento nella clinica di queste terapie. L’importanza dell’evento è testimoniata dal discorso di apertura del congresso che verrà tenuto dal premio Nobel per la Chimica Ada Yonath, attualmente direttore dell’Istituto Scientifico Weizmann di Israele. Il programma sarà fitto e siamo felici di informarvi che anche noi parteciperemo direttamente, come protagoniste con uno spazio dedicato al nostro lavoro, perché il nostro gruppo di ricerca è stato selezionato per presentare i risultati ottenuti sino a ora nella sessione dedicata ai “nuovi target e nuove indicazioni”.

Di qualità di vita delle pazienti e delle famiglie Rett ha parlato in modo più approfondito Aglaia Vignoli dell’Università di Milano, dirigente medico presso la neuropsicologia infantile dell’Ospedale Santi Carlo e Paolo di Milano. In particolare, ha evidenziato la necessità di utilizzare dei questionari specifici per valutare quali aspetti della malattia delle figlie Rett influenzano la qualità di vita e la salute dei genitori. Dalle indagini condotte negli ultimi anni in vari paesi, risulta che le difficoltà di alimentazione, il numero ridotto delle ore di sonno, i problemi comportamentali e le crisi epilettiche delle ragazze Rett sono percepite dai genitori come gli aspetti che hanno maggiore impatto sulla qualità di vita dell’intera famiglia. Per entrambi i genitori sono invece risultati come attenuatori dello stress la possibilità di avere un lavoro fuori casa almeno part-time, la stabilità economica, il supporto sociale, i servizi scolastici e medico-assistenziali. Gli aspetti della qualità di vita che risultano colpire di più i genitori delle ragazze Rett riguardano la salute mentale (per es. fenomeni di ansia e depressione), le relazioni sociali (per es. riduzione delle relazioni, difficoltà di spiegare e far accettare socialmente la malattia della figlia), il livello di vitalità in generale e di salute complessiva (per es. frequenza malattie infettive, dolori fisici).

Infine, un aspetto particolarmente rilevante per medici e famiglie riguarda la difficoltà di comunicare con le ragazze Rett. A questo proposito, le nuove tecnologie di rilevazione dei movimenti oculari associate a vari metodi di comunicazione mediante computer offrono oggi delle straordinarie opportunità. Su questo tema vi sono state varie presentazioni. Anna Amato e Anne Berger del Dipartimento di logopedia di Berlino, hanno parlato di Augmentative and Alternative Communication. Questo sistema si basa su immagini proposte su tessere di cartone o su computer (eventualmente guidato dai movimenti oculari) che riportano dei simboli molto semplici che consentono di facilitare la comprensione di un rapporto di causa-effetto tra due eventi e di far comunicare da parte delle ragazze Rett una scelta SI-NO. Questo sistema consente di annunciare l’inizio di una attività (mangiare, dormire, lavarsi, etc..) e di far scegliere alle pazienti Rett un’attività o la modalità per svolgere una attività.

Trattamenti

Per quanto riguarda i trattamenti, i vari interventi al convegno hanno sottolineato come siano in corso numerosi studi clinici per la sperimentazione di farmaci volti alla risoluzione o quanto meno all’attenuazione di sintomi specifici. Jeffrey Neuls della Vanderbilt University (USA) ha parlato dei risultati della sperimentazione clinica con Mecasermin e con Trofinetide che mostrano effetti modesti e solo ad alto dosaggio. Un nuovo studio di fase 2 con il farmaco anestetico Ketamina, condotto in 6 siti negli USA grazie al supporto dalla fondazione Rett Syndrome Research Trust, sta valutando la sicurezza e tollerabilità di singole dosi. In questo studio, tuttora in corso, si valuteranno anche gli effetti sulla respirazione e su scale di valutazione globale da parte dei clinici e delle famiglie. L’azienda ARCH sta reclutando pazienti negli USA, UK, Spagna e Italia per una sperimentazione clinica del Cannabidiolo per 24 settimane. Come risultati ci si attende un miglioramento nelle scale di valutazione Rett Syndrome Behavior Questionnaire e Clinical Global Impression. L’azienda ANAVEX ha riportato i primi risultati ottenuti dallo studio clinico con la somministrazione per 7 settimane di 5 mg/giorno di Blarcamesine, un farmaco che attiva il recettore Sigma-1 e il recettore muscarinico dell’acetilcolina. I dati sui primi 6 pazienti sono risultati incoraggianti secondo Walter Kaufmann, coinvolto nello studio, anche considerando che ha riguardato solo le pazienti più grandi (18-36 anni di età). Lo studio clinico STAR promosso in USA, UK e Italia dalla NEWRON con Sarizotan ha come target primario il miglioramento delle crisi di apnea. I risultati dello studio sono attesi entro la fine del 2019.

Enrico Tongiorgi dell’Università di Trieste, ha riportato i risultati di uno studio retrospettivo sulla somministrazione di Mirtazapina in pazienti adulte in cura da Joussef Hayek e Claudio De Felice presso l’Ospedale Le Scotte di Siena. Mirtazapina, un antidepressivo e ansiolitico, era stato somministrato ad 11 pazienti di età tra 18 e 40 anni per la sua nota capacità di migliorare i disturbi dell’umore, l’ansia e il sonno. Grazie ad uno studio comparato con gli effetti sui topi Tongiorgi, Hayek e De Felice hanno identificato nelle pazienti un effetto positivo proprio nei 6 comportamenti che dal recente studio di Walter Kaufmann e collaboratori risultano compromettere maggiormente la qualità della vita delle pazienti Rett e delle loro famiglie.

Nel suo intervento, Enrico Tongiorgi ha anche descritto la strategia del progetto di drug screening sostenuto da Pro RETT Ricerca per l’identificazione di nuovi farmaci capaci di contrastare l’atrofia dei neuroni Rett. Nella prima fase di screening alcune decine di sostanze sono risultate efficaci in un modello cellulare della sindrome di Rett e al momento sono in corso gli esperimenti di verifica di questi primi incoraggianti risultati.

Cure

Infine, come già sottolineato, le cure con farmaci che permettono di riattivare il gene MeCP2, o di “leggere” il gene superando le mutazioni di stop, sono ancora nella fase di sperimentazione su cellule e modelli animali nei quali si sta soprattutto valutando la potenziale grande tossicità di queste sostanze. Per la terapia genica, sono stati messi a punto dei virus modificati per esprimere il gene MeCP2 nelle cellule delle pazienti, rimpiazzando l’allele mutato. Tuttavia esistono delle serie preoccupazioni che questi virus possano causare la sindrome di duplicazione genica quando espressi nelle cellule che portano l’allele normale del MecP2 dove il gene virale si aggiunge al gene normalmente funzionante, raddoppiando la dose di proteina espressa. Christophe Roux dell’Università di Marsiglia (Francia) ha condotto esperimenti di inoculazione di un virus che esprime il fattore neurotrofico BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) nei topi con delezione del gene MeCP2. I risultati preliminari riportano un miglioramento della sopravvivenza e una riduzione delle apnee, tuttavia la strada per arrivare ad una terapia genica appare ancora molto lunga e non priva di potenziali gravi rischi.